注射劑凈化車間生產(chǎn)工藝

安瓿瓶/西林瓶小容量注射劑凈化車間的生產(chǎn)工藝

1. 注射劑凈化車間的原輔料稱量

通常小容量注射劑的原輔料和大容量注射劑的原輔料要求一致，注射劑原料一般要求使用注射級規(guī)格，如果達(dá)不到要求，可以自己進(jìn)行再精制，以達(dá)到注射級要求；注射劑原輔料對微生物限度、熱原等有控制要求。

對于不能無菌過濾的液體制劑和無菌粉針直接分裝制劑，需使用無菌級原輔料，并按照無菌工藝進(jìn)行配液、無菌灌裝生產(chǎn)；對于灌裝后的產(chǎn)品無法進(jìn)行終滅菌的，也需要按照無菌工藝進(jìn)行無菌灌裝(或分裝)生產(chǎn)。產(chǎn)品能夠耐受終滅菌條件的，優(yōu)先使用終滅菌工藝，并不得以無菌工藝代替終滅菌工藝。同時注射劑原輔料須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行稱量，避免受到環(huán)境的污染；根據(jù)原輔料的物理特性和生物活性，其稱量應(yīng)在完全獨立的區(qū)域內(nèi)完成(獨立的氣流保護(hù)和粉塵捕集)。根據(jù)投料環(huán)境級別要求或工藝風(fēng)險評估結(jié)果，選擇D級、C級或A級稱量環(huán)境。

無菌物在A級條件下的滅菌后容器內(nèi)進(jìn)行稱量，然后在A級潔凈級別下轉(zhuǎn)移至液體容器內(nèi)，其背景環(huán)境須符合B級潔凈級別的要求。由于空氣中會含有粉塵(來自固體物料)或微粒，可能對人員造成影響，物料的處理過程須對人員進(jìn)行防護(hù)；無菌物料的稱量時，人員著裝須符合B級潔凈級別的要求，除了降低人員對物料的無菌風(fēng)險外，也起到對人員保護(hù)的作用。

原輔料稱量有兩種方法：一種方法是在原輔料倉庫附近設(shè)置與生產(chǎn)環(huán)境相同潔凈級別的原輔料處理、稱量分零室，從倉庫取出生產(chǎn)所需原輔物料，按照制品處方和生產(chǎn)批量，對原輔料進(jìn)行稱量、分裝，并將分裝后的原輔料在雙層塑料袋內(nèi)封口后放置在加蓋塑料桶內(nèi)，按照每批投料量送至生產(chǎn)區(qū)的稱量室進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)、投料、配液。另一種方法是按照原輔料的包裝大小從倉庫領(lǐng)出一定數(shù)量的原輔料，放置于生產(chǎn)區(qū)的原輔料暫存室內(nèi)，根據(jù)批生產(chǎn)指令，從原輔料暫存室取出該批生產(chǎn)所需原輔料，在該生產(chǎn)區(qū)稱量室內(nèi)的單向流下選擇適當(dāng)精度的計量裝置分別對原輔料進(jìn)行稱量和復(fù)核，并將其存放在雙層塑料袋內(nèi)封口后備用。

2. 注射劑凈化車間內(nèi)包裝材料(瓶、塞)器具的清洗、滅菌、轉(zhuǎn)運

(1)膠塞的清洗、滅菌

①工藝簡介：膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理對產(chǎn)品質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控每一步驟的質(zhì)量情況，如清洗過程中檢測清洗水的不溶性微粒和可見異物，按照驗證的要求進(jìn)行硅化，確認(rèn)硅油數(shù)量、硅化時間等，嚴(yán)格監(jiān)控滅菌、干燥的時間、溫度、壓力等，監(jiān)測膠塞的無菌性，并檢測內(nèi)素應(yīng)符合要求。

目前，多數(shù)企業(yè)選用膠塞清洗滅菌機(jī)，膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等步驟可一并完成，能較好滿足生產(chǎn)的需求。也有不少企業(yè)開始選用即用型或免洗型膠塞(供應(yīng)商完成清洗)，注射劑凈化車間只進(jìn)行滅菌，即可投入使用；不具備滅菌條件的注射劑凈化車間，還可以直接采購免洗無菌膠塞。

膠塞的處理要通過清洗、滅菌、烘干等程序，這些程序可以分開，也可以組合成一個連續(xù)的處理系統(tǒng)，以消除或者降低膠塞在處理過程中可能出現(xiàn)的再次污染的風(fēng)險，如有需要還有硅化工序。目前可采用全自動膠塞清洗機(jī)來實現(xiàn)膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥功能，需要根據(jù)膠塞的使用要求，規(guī)定其清洗程序并對其進(jìn)行驗證。

②膠塞的清洗、滅菌工藝要點：膠塞和淋洗水的潔凈度觀察：清洗滅菌過程的溫度觀察與記錄：清洗后待使用的膠塞在儲存過程中應(yīng)有防止二次污染的措施；為降低污染風(fēng)險，須在經(jīng)驗證的儲存時間內(nèi)使用完畢。

③膠塞的清洗、滅菌驗證要點：清洗、滅菌、干燥時間的確認(rèn)；裝載量的確認(rèn)；水溫的確認(rèn)；清洗后待使用膠塞的微限或無菌、熱原的確認(rèn)；清洗后待使用膠塞的貯存條件和貯存時間的確認(rèn)。

經(jīng)清洗滅菌后的膠塞須在與灌裝環(huán)境相同的條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)移；無菌灌裝用膠塞須在B+A級環(huán)境下或RABS內(nèi)的膠塞清洗機(jī)出口處，對清洗、滅菌、干燥后的膠塞使用雙層無菌袋進(jìn)行分裝。將雙層無菌袋包裝好的膠塞用小車運輸至灌裝機(jī)的RABS旁，在灌裝機(jī)的RABS膠塞緩沖區(qū)內(nèi)除去第一層包裝后進(jìn)入RABS，在RABS內(nèi)開啟第二層內(nèi)包裝。操作人員通過物料口手套箱操作，將膠塞倒入灌裝機(jī)的膠塞料斗內(nèi)。

西林瓶的灌裝需要膠塞、鋁蓋，安瓿瓶的灌裝不需要膠塞、鋁蓋。

(2)安瓿瓶/西林瓶的清洗滅菌

①工藝簡介：安瓿瓶清洗和滅菌自動化程度比較高，目前采用洗烘灌封(軋)聯(lián)動生產(chǎn)線，可有效提高洗瓶效率，也可避免生產(chǎn)過程中的污染。在生產(chǎn)過程中，應(yīng)定時抽取安瓿瓶/西林瓶檢查潔凈度，控制洗瓶速度、檢查注射用水壓力、潔凈壓縮空氣壓力，監(jiān)控隧道烘箱的溫度、壓差、網(wǎng)帶速度等，此外還應(yīng)定期監(jiān)測隧道烘箱內(nèi)的懸浮粒子等，宜規(guī)定滅菌后安瓿瓶/西林瓶的使用時限。中凈環(huán)球凈化可提供凈化車間、無菌車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

洗烘部分工藝流程基本如下：超聲波清洗→循環(huán)注射用水粗洗西林瓶內(nèi)壁、外壁→壓縮空氣氣洗 →注射用水精洗內(nèi)壁→壓縮空氣氣洗內(nèi)壁、外壁→隧道烘箱滅菌。

②工藝要點：安瓿瓶/西林瓶的潔凈度檢查; 滅菌過程的溫度觀察與記錄；空氣及水的過濾器濾芯定期更換；空氣及水過濾時壓力控制。

③驗證要點：清洗、滅菌時間的確認(rèn)；空氣壓力和清洗水的壓力確認(rèn)；水溫的確認(rèn)；循環(huán)次數(shù)；滅菌設(shè)備單向流的潔凈度確認(rèn)；熱原的確認(rèn)。

3. 注射劑凈化車間配制工藝

配制是在灌裝前將各種原輔料和溶劑混合均勻的過程，包括簡單的液體混勻、固體原料的溶解等，也包括乳化等復(fù)雜操作；對于液體注射制劑而言，注射用水常作為溶劑來使用，往調(diào)配罐內(nèi)按照工藝要求加入適量的溶劑至適配溫度；將稱量好的原輔料按照工藝要求的投料順序投入調(diào)配罐內(nèi)，將液體攪拌均勻溶解，調(diào)節(jié)pH至工藝要求；符合中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，將液體依次經(jīng)0.45um、0.22um過濾器過濾后打入儲存罐，完成配制工序操作；小容量注射劑的配制工藝，與大容量注射劑的配制工藝相一致。

對于不能做無菌過濾的液體制劑，需要使用無菌級原輔料，并按照無菌工藝進(jìn)行配液、無菌灌裝生產(chǎn)。

4. 注射劑凈化車間灌裝工藝

對于終滅菌小容量注射劑，一般灌裝封口可以在C級環(huán)境下進(jìn)行，對于高污染風(fēng)險的終滅菌產(chǎn)品，一般要求在C級背景下的局部A級進(jìn)行灌裝封口。

對于非終滅菌液體灌裝(如凍干粉針類產(chǎn)品)，由于無法對灌裝后產(chǎn)品進(jìn)行滅菌處理，該類灌裝操作須在B級區(qū)背景下的A級進(jìn)行，并且考慮到無菌生產(chǎn)工藝的特殊性，物料轉(zhuǎn)移一般均需要在 B級背景下密閉轉(zhuǎn)移，或者在B+A環(huán)境下轉(zhuǎn)移。非終滅菌的液體灌裝須在無菌環(huán)境下進(jìn)行，并且盡量采用自動化灌裝系統(tǒng)。若自動化設(shè)備安裝在隔離器內(nèi)，將大限度地減少污染風(fēng)險，可以降低背景區(qū)域環(huán)境級別。

①工藝簡介：對于無菌灌裝工藝，在A級區(qū)(或在RABS)保護(hù)下的西林瓶/安瓿瓶通過傳送進(jìn)入灌裝機(jī)；器具暫存室已滅菌各種器具(如灌裝針頭、灌裝軟管、灌裝泵組件)，在單向流A級區(qū)或RABS內(nèi)打開內(nèi)包裝，連接灌裝機(jī)入口泵，啟動灌裝機(jī)。把膠塞轉(zhuǎn)移至加塞器旁，在單向流或RABS下，把膠塞倒入加塞器上；半加塞后的西林瓶，在單向流保護(hù)下送至凍干機(jī)內(nèi)；進(jìn)料完畢后，插好板層探頭，關(guān)閉凍干機(jī)門，按照規(guī)定的凍干曲線進(jìn)行凍結(jié)干燥過程；凍干結(jié)束后，開啟干燥箱門，在單向流保護(hù)下從下至上依次將全壓塞的干燥半成品從凍干機(jī)干燥箱內(nèi)取出，送至軋蓋緩沖臺上。

西林瓶液體灌裝、半加塞、凍干、軋蓋等工序可以實現(xiàn)全自動化聯(lián)動線，凍干機(jī)可以采用全自動的物料轉(zhuǎn)移及進(jìn)出料系統(tǒng)。

對于西林瓶、安瓿瓶的液體灌裝、配液工藝、灌裝工藝是一樣的，只是封口工藝有所區(qū)別：西林瓶液體制劑需要全加塞、軋蓋；西林瓶凍干粉針制劑需要半加塞、凍干、壓塞、軋蓋；安瓿瓶液體制劑則不需要加塞、軋蓋，直接熔封即可。

對于安瓿瓶/西林瓶的終滅菌產(chǎn)品的灌裝，不需要嚴(yán)格的無菌工藝。

對于不需要凍干的西林瓶產(chǎn)品，則采用全加塞工藝，直接去軋蓋，然后去產(chǎn)品滅菌。

對于安瓿瓶灌裝，則不需要加塞、軋蓋，灌裝后直接加熱熔封，然后去終滅菌。

②工藝要點

a.灌裝準(zhǔn)備：灌裝管道、針頭使用前用注射用水清洗并滅菌，應(yīng)選用不脫落微粒的軟管；直接接觸液體的氣體應(yīng)經(jīng)過監(jiān)測并符合要求，使用前確保經(jīng)無菌過濾處理，其所含不溶性微粒、無菌、無油項目應(yīng)符合要求。如果使用惰性氣體，則純度應(yīng)達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，按無菌操作安裝灌裝設(shè)備(泵組、針頭、管路、保護(hù)性氣體過濾器和液體分配器)，檢查清洗設(shè)備和隧道烘箱(介質(zhì)壓力、溫度、規(guī)格、速度等參數(shù))；檢查A級區(qū)的層流裝置，單向流保護(hù)罩發(fā)生故障時，應(yīng)采取應(yīng)急措施，防止在灌裝過程中產(chǎn)生污染，并適當(dāng)抽樣，將故障發(fā)生時生產(chǎn)的產(chǎn)品另外放置，并做好標(biāo)記，當(dāng)調(diào)查結(jié)果證明故障對產(chǎn)品質(zhì)量未造成質(zhì)量影響時，方可將故障出現(xiàn)時的產(chǎn)品并入同一批內(nèi)。

b.灌裝過程：灌裝過程中應(yīng)定時檢查裝量，出現(xiàn)偏離時應(yīng)及時調(diào)整；控制壓塞的質(zhì)量；根據(jù)評估的結(jié)果，需將灌裝生產(chǎn)開始階段(調(diào)試階段)的產(chǎn)品適量舍棄。需進(jìn)行生產(chǎn)過程中懸浮粒子、空氣浮游菌、沉降菌、表面微生物(人員、設(shè)備、廠房)各項目環(huán)境監(jiān)測；灌裝結(jié)束灌裝機(jī)、操作臺面、地面、墻璧等廠房設(shè)備設(shè)施清潔、滅菌；操作人員應(yīng)具備良好的衛(wèi)生和行為習(xí)慣，應(yīng)控制潔凈區(qū)內(nèi)的人員數(shù)量。

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