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作者: 深圳市中凈環(huán)球凈化科技有限公司發(fā)表時間:2021-09-13 17:23:19瀏覽量:4748【小中大】
GMP潔凈車間的潔凈環(huán)境日常監(jiān)測
隨著藥品監(jiān)管力度的加大,市場準(zhǔn)入要求的提升,藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)控生產(chǎn)全過程,尤其是無菌藥品的生產(chǎn)全過程。根據(jù)中國 GMP(2010 年修訂)附錄“無菌藥品”第十條(應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測:根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控)和第十一條[應(yīng)當(dāng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測,評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果]的規(guī)定需對藥品的生產(chǎn)環(huán)境進行日常監(jiān)測。日常監(jiān)測通常包含以下內(nèi)容:監(jiān)測項目、監(jiān)測計劃、監(jiān)測點位、監(jiān)測頻率、監(jiān)測數(shù)據(jù)管理。
(1)監(jiān)測項目
潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求,達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn),同時,該區(qū)域還應(yīng)當(dāng)動態(tài)監(jiān)測壓差、溫濕度、微生物(浮游菌、沉降菌、表面微生物)的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、細菌和原生蟲類等,但是,與潔凈室有關(guān)的主要是細菌。因為細菌不能單獨生存,所以,它一般都附著在塵粒上,因此,可以通過空調(diào)的初效、中效、(亞)高效過濾阻隔塵埃粒子,同時,也能完成對細菌的阻隔。對無菌區(qū)來說,微生物檢測更重要。但是,直接檢測的周期長,所以,可以用粒子水平來間接衡量其具體的情況。也就是說,這兩方面的檢測可以為無菌生產(chǎn)過程環(huán)境的破壞度和衛(wèi)生狀況作評估,為最終產(chǎn)品的放行提供數(shù)據(jù)支持。
(2)監(jiān)測計劃
一個良好的日常監(jiān)測計劃關(guān)鍵在于結(jié)合清潔/消毒周期,確定監(jiān)測點的位置和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測頻率,但沒有任何一個取樣方案能適用于所有需要監(jiān)測的環(huán)境。
選擇取樣頻率的關(guān)鍵點是能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。取樣頻率可能需要根據(jù)情況做出臨時或長久的調(diào)整,這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢變化;添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造等。
每個取樣點的監(jiān)測頻率可能會低于系統(tǒng)或潔凈區(qū)的監(jiān)測頻率(例如,有些取樣點是循環(huán)測試的)。對于批生產(chǎn)相關(guān)的監(jiān)測頻率,可能會不同于常規(guī)監(jiān)測頻率。在許多情況下,批生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測可覆蓋潔凈區(qū)的常規(guī)監(jiān)測。
日常監(jiān)測過程與驗證相比,有所不同的是:日常監(jiān)測點位基于風(fēng)險評估,可以比驗證有所減少。
(3)監(jiān)測點位
取樣點位的選擇很大程度上取決于潔凈室的設(shè)計和生產(chǎn)過程。在選擇取樣點時,應(yīng)對每個程序仔細認(rèn)真地加以評估。取樣的主要目的是提供有價值并可用于判斷的數(shù)據(jù),以便鑒別/識別特定程序、設(shè)備、材料和工藝相關(guān)的實際或潛在的污染。取樣應(yīng)設(shè)在如果取樣點受到污染,則產(chǎn)品很可能受到污染的那些位置,然而,必須謹(jǐn)慎地確定取樣點的位置,靠近產(chǎn)品但不要接觸產(chǎn)品。
常規(guī)監(jiān)測取樣點位應(yīng)考慮如下因素。
1.哪些部位的微生物污染,最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響?
2.在生產(chǎn)過程中,什么地點最容易長菌?
3.取樣點的選擇需要統(tǒng)計學(xué)設(shè)計還是根據(jù)網(wǎng)格法來確定?在常規(guī)監(jiān)測中,有一些點需要周轉(zhuǎn)取樣嗎?
4.哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難有效的部位?
5.什么活動會導(dǎo)致污染的擴散?
6.在某一部位的取樣操作,足以導(dǎo)致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產(chǎn)品嗎?取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時進行嗎?
(4)監(jiān)測頻率
在制藥行業(yè)中,環(huán)境監(jiān)測要求的變化幅度很大,這取決于多種因素,如生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品的類型、設(shè)施/工藝的設(shè)計、人員干預(yù)、后續(xù)最終滅菌的采用(包括無菌檢查及與此不同的參數(shù)放行)、環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)情況等,但并不局限于所提到的因素。沒有方能的取樣方案能適用于所有需要監(jiān)測的環(huán)境。另外,取樣頻率可能需要根據(jù)情況做出臨時或長久的調(diào)絲這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢變化、添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造等。選擇取樣頻率的關(guān)鍵點是能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。
(5)監(jiān)測數(shù)據(jù)管理
1.警戒和糾偏限度(行動限)制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)相應(yīng)法規(guī)指南和歷史數(shù)據(jù)以制定書面形式的警戒限和糾偏限。警戒限通常指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍,但未達到糾偏限,需要引起警覺,可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn);糾偏限指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn),需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。
臨界值法;用直方圖對取樣點的所有測試數(shù)據(jù),或近似位置的一組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計,其警戒限和行動限分別設(shè)定為最高值的 1%和 5%。也可以使用其他百分位數(shù)建立限度,以最后的 100 個監(jiān)測結(jié)果的第 95 和第 98 百分位值作為警戒限和行動限。
正態(tài)分布法:計算出數(shù)據(jù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差,其警戒限和行動限分別設(shè)定為平均值的2 倍和 3.倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差。此方法僅適用于符合正態(tài)分布的大樣本數(shù)據(jù)。
2.監(jiān)測數(shù)據(jù)分析 制藥企業(yè)需要對監(jiān)測得到的數(shù)據(jù)進行分析,其目的在于:分析超出限度的結(jié)果,確定糾偏措施;考察現(xiàn)行限度標(biāo)準(zhǔn)的適用性;確定系統(tǒng)的性能是否符合預(yù)期的要求。日常監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析和處理流程如下。
a.決定分析目標(biāo)(例如取樣點警戒/糾偏限度的回顧審查,管理更新)。
b.規(guī)定需分析的數(shù)據(jù)。
c.利用數(shù)據(jù)繪圖,例如柱狀圖和折線圖,來評價基礎(chǔ)數(shù)據(jù)并確定分布的規(guī)律(如有)。也可利用這類數(shù)據(jù)圖來確定離群值(異常值,經(jīng)偏差調(diào)查后可能會舍棄)或數(shù)據(jù)規(guī)律等特性。中凈環(huán)球凈化可提供凈化車間、潔凈室、GMP車間、無塵車間、實驗室等凈化工程的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。
d.觀察數(shù)據(jù)的分布并試探尋找最適合總體目標(biāo)的數(shù)學(xué)模式。如果數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一個具體的分布模式,則可應(yīng)用參數(shù)化的數(shù)學(xué)模型。如果數(shù)據(jù)始終是無規(guī)律的分布,那么只能應(yīng)用無參數(shù)模型的方法。
e.無論選擇什么樣的統(tǒng)計模型,分析方法應(yīng)與數(shù)據(jù)一致,并和結(jié)果一起記錄于數(shù)據(jù)總結(jié)中。
(6)調(diào)查、糾偏措施
當(dāng)監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)漂離基線值的異常情況時,需要進行調(diào)查以識別造成環(huán)境質(zhì)量水平出現(xiàn)異常的原因,尋找污染源。根據(jù)異常情況的風(fēng)險等級采取不同的糾偏措施并對糾偏措施進行跟蹤回顧檢查。
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